Контраст-индуцированная дисфункция щитовидной железы

Йод активно транспортируется в щитовидную железу натрий-йодным симпортером (НИС). Экспрессия гена НИС и локализация его в мембране стимулируются тиреотропным гормоном (ТТГ). Попадая в фолликулы щитовидной железы, йод используется для синтеза гормонов щитовидной железы- Т4 и Т3.

У восприимчивых людей воздействие супрафизиологического объёма йода может привести к дисфункции щитовидной железы. Источники избытка йода включают йод-содержащие контрастные вещества (ЙСКВ), лекарственные средства, диету, кожные антисептики и пищевые добавки. Приблизительно 70 миллионов сканирований ежегодно по состоянию на 2007 год выполнялось в США, потому ЙСКВ становится всё более распространённым источником избыточного йода. Содержание йода в ЙСКВ (от 320 до 370 мг/мл) намного выше, чем рекомендованная в США суточная норма- 150 мкг для взрослых и 220–290 мкг для беременных и кормящих женщин. Верхний предел переносимости (приблизительный порог, ниже которого значимые побочные эффекты маловероятны у здорового населения) для йода составляет 1100 мкг/день для взрослых.

По сравнению с высокоосмолярными ЙСКВ, низкоосмолярные ЙСКВ имеют меньше токсических побочных эффектов, таких как внезапные изменения гемодинамических параметров при введении гиперосмолярных растворов в кровоток. Низкоосмолярные (600–1000 мОсм/кг) и изоосмолярные (280–290 мОсм/кг) ЙСКВ предпочтительно используются у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) для снижения риска острого почечного повреждения. Однако они имеют более высокое соотношение атомов йода к количеству контрастных частиц в растворе по сравнению с высокоосмолярными агентами и, следовательно, имеют более высокую концентрацию йода, чем высокоосмолярные (1500–2000 мОсм/кг) ЙСКВ. Как в высокоосмолярных, так и в низкоосмолярных препаратах содержание йода намного превышает рекомендуемую суточную норму. Пациенты обычно получают от 50 до 100 мл контрастного вещества при одном сканированим. Более высокие дозы могут потребоваться для инвазивных процедур, таких как катетеризация сердца. Типичные дозы при компьютерной томографии обеспечивают от 2500 до 5000 мкг биодоступного свободного йода и от 15 до 37 г общего йода. Небиодоступный йод может трансформироваться в свободный йодид, особенно при увеличении времени его циркуляции в организме (например, при нарушении функции почек).

После введения ЙСКВ запас йода остаётся повышенным в течение 4–8 недель у пациентов с интактной щитовидной железой. У эутиреоидных здоровых взрослых в США с интактной функцией щитовидной железы и почек медианные концентрации йода в моче увеличились на 300% от исходного до пикового уровня, и они не возвращались к исходному уровню в среднем 43 дня после введения ЙСКВ. При исследовании пациентов с атиреозом в Бразилии уровень йода в моче не нормализовался в течение 1 месяца после проведения однократной компьютерной томографии с ЙСКВ.

Эффект Wolff-Chaikoff

Острая реакция щитовидной железы на избыточное воздействие йода, известная как острый эффект Wolff-Chaikoff, была впервые описана в 1948 году. У крыс, подвергшихся воздействию большой дозы йодида, наблюдалось временное снижение синтеза гормонов щитовидной железы. Механизм острого эффекта Wolff-Chaikoff частично объясняется образованием таких веществ, как йодолактоны, йодальдегиды и/или йодолипиды, которые ингибируют активность тиреоидной пероксидазы (ТПО), она же необходима для синтеза тиреоидных гормонов. Снижение гидролиза тиреоглобулина и последующее снижение секреции гормонов щитовидной железы также был предложен как способствующий механизм.

Преходящее снижение синтеза гормонов щитовидной железы при остром эффекте Wolff-Chaikoff обычно не приводит к гипотиреозу. У крыс нормальная функция щитовидной железы восстанавливается в течение 24–48 часов несмотря на продолжающееся избыточное воздействие йода- явление, известное как «бегство» от острого эффекта Wolff-Chaikoff. Ранние исследования феномена «бегства» показали, что это произошло из-за снижения активного транспорта йодида в щитовидную железу. В 1999 году Eng и соавторы сообщили о поразительном сокращении активности НИС через 24 часа после избыточного воздействия йода в результате механизма «бегства». Последующее снижение активного транспорта йодида в щитовидную железу приводит к возобновлению нормального синтеза гормонов как у крыс, так и у людей. Недавнее исследование показало, что острое воздействие йодида активирует путь фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B и генерирует активные формы кислорода, что приводит к подавлению НИС.

Йод-индуцированный гипертиреоз

Когда нормальная реакция на избыток йода- острый эффект Wolff-Chaikoff- нарушена, может возникнуть дисфункция щитовидной железы. Избыточное потребление йода может привести к преходящему или постоянному гипертиреозу у восприимчивых людей. Йод-индуцированный гипертиреоз, известный как феномен Jöd-Basedow (эффект базедова йода), был впервые описан в 1821 году. Гипертиреоз может быть следствием активизации «спящих» узелков в щитовидной железе при воздействии избытка йода. Факторы риска включают нетоксичный диффузный или узловой зоб, латентную болезнь Грейвса и хронический дефицит йода.

Йод-индуцированный гипотиреоз

Йод-индуцированный гипотиреоз возникает, когда щитовидная железа не может прибегнуть к «бегству» от острого эффекта Wolff-Chaikoff. Это происходит у эутиреоидных пациентов с широким спектром основных патологических состояний щитовидной железы, включая уже существующие заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото, ранее леченную эутиреоидную болезнь Грейвса, а также лобэктомию щитовидной железы, послеродовой лимфоцитарный тиреоидит, терапию интерфероном-α или индуцированный амиодароном тиреотоксикоз 2-го типа.

Дисфункция щитовидной железы может возникнуть после использования ЙСКВ даже у людей без предшествующей дисфункции щитовидной железы и с нормальной щитовидной железой. Воздействие ЙСКВ на 39 пациентов из Германии, ранее эутиреоидных, было связано со значительным повышением уровня Т3 в сыворотке и подавлением уровня ТТГ. Conn и соавторы сообщили о тенденции к гипертиреозу после рентгенографии с неионным ЙСКВ в когорте из 73 пациентов (средний возраст 65,7 года), результат аналогичен результату, полученному Nygaard и соавторами, в исследование которого были включены некоторые пациенты с предшествующим заболеванием щитовидной железы. В турецком исследовании 101 пациента, перенесшего коронарную ангиографию, у 6% развился субклинический гипертиреоз через 8 недель после воздействия йода. Описан случай 53-летней пациентки, у которой развился тиреоидный «шторм» и сердечно-лёгочная остановка сразу после введения ЙСКВ, и 76-летнего мужчины, ранее принимавшего амиодарон, у которого после восьми введений ЙСКВ в течение 10 месяцев развилась фибрилляция предсердий.

В недавнем ретроспективном исследовании, проведённом Rhee и соавторами, была изучена связь между использованием ЙСКВ и дисфункцией щитовидной железы в течение 20 лет. Пациенты без ранее существовавшей дисфункции щитовидной железы, получившие однократную дозу ЙСКВ, имели в 2–3 раза повышенный риск развития гипертиреоза или явного гипотиреоза в среднем через 9 месяцев после воздействия по сравнению с пациентами, которым ЙСКВ не вводили. Впоследствии исследователи изучили большую когорту амбулаторных пациентов. У пациентов без ранее существовавшего заболевания щитовидной железы, среди тех, кто подвергался воздействию ЙСКВ, вероятность развития гипертиреоза и явного гипотиреоза была в 1,6–2 раза выше, чем у пациентов, не подвергавшихся воздействию.

Напротив, итальянское исследование с участием более 1700 пациентов показало низкую частоту гипертиреоза - 1,9% после коронарной ангиографии. Точно так же гипертиреоз не наблюдался в американском исследовании 56 пациентов, перенёсших коронарную ангиографию. Низкая частота контраст-идуцированного гипертиреоза в итальянском исследовании, проведённом в регионах с дефицитом йода, вероятно, была связана с использованием антитиреоидных препаратов и/или удалением радиоактивного йода до воздействия контрастного вещества.

Исследователи, изучающие гипотиреоз после воздействия ЙСКВ, сообщили о противоречивых данных. Часто функция щитовидной железы остается в пределах нормы, а клинические симптомы гипотиреоза редки. В исследовании пациентов без основной дисфункции щитовидной железы и без пальпируемого зоба, йод при КТ или ангиографии приводил к значительному увеличению сывороточных концентраций ТТГ до 6,4 мМЕ/л у 18% пациентов в течение 3-5 дней. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 в сыворотке крови оставались неизменными, хотя исследование было недостаточно мощным для оценки небольших изменений уровней гормонов щитовидной железы. Другое недавнее исследование продемонстрировало связь между воздействием ЙСКВ и развитием явного гипотиреоза. Одним из ограничений было то, что это было ретроспективное исследование с переменной продолжительностью между воздействием ЙСКВ и развитием эпизода гипотиреоза (медиана 158 дней; межквартильный интервал 50–294 дней).

У некоторых пациентов с транзиторным йод-индуцированным гипотиреозом позже развивается стойкий гипотиреоз, что предполагает связь невозможности избежать острого эффекта Wolff-Chaikoff у пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы или другими структурными аномалиями щитовидной железы. Наличие антител к ТПО, маркера аутоиммунитета щитовидной железы, может указывать на предрасположенность к контраст-индуцированной дисфункции щитовидной железы. Снижение уровней мРНК ТПО было показано в исследованиях йод-индуцированного гипотиреоза у животных, а также снижение органификации йодида у пациентов, у которых развилась йодид-индуцированная микседема. Следовательно, лежащие в основе тонкие дефекты в организации йодида могут быть другим механизмом йод-индуцированного гипотиреоза. У восприимчивых людей также может быть фоновая дисфункция НИП. Возможно, неспособность снизить экспрессию НИП в присутствии большого объёма йода в плазме крови связана с основным аутоиммунным заболеванием, учитывая более высокую частоту йод-индуцированного гипотиреоза у пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы в анамнезе.

Факторы риска йод-индуцированной дисфункции щитовидной железы

Йод-индуцированный гипертиреоз

-Нетоксичный узловой зоб

-Латентная болезнь Грейвса

-Хронический дефицит йода

Йод-индуцированный гипотиреоз

-Тиреоидит Хашимото

-Эутиреоидная болезнь Грейвса, леченная ранее хирургически, радиоактивным йодом или антитиреоидными лекарствами

-Частичная тиреоидэктомия в анамнезе

-Послеродовый лимфоцитарный тиреоидит в анамнезе или подострый тиреоидит

-Терапия интерфероном-альфа в анамнезе

-2-й тип амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза

-Плод или новорождённый

Внутриутробное воздействие ЙСКВ на плод и в неонатальном периоде и риск гипотиреоза у плода

Плод подвергается особому риску развития гипотиреоза, если имело место внутриутробное воздействие ЙСКВ. Секреция ТТГ у плода начинается примерно на 12 неделе беременности, но потребление йода плодом и продукция гормонов щитовидной железы не происходит примерно до 18–20 недель беременности. Щитовидная железа плода особенно чувствительна к перегрузке йодом, поскольку способность полностью избежать острого эффекта Wolff-Chaikoff не проявляется примерно до 36 недель. У крыс воздействие избыточного йода во время беременности и кормления приводит к гипотиреозу плода и новорожденного, «побег» от острого эффекта Wolff-Chaikoff наступает 21 день после родов у крысиных детёнышей, что соответствует сроку гестации у людей. Йод легко проникает через плаценту, и воздействие йодида или йодсодержащих препаратов на мать может привести к преходящему гипотиреозу и зобу у младенцев. Однако, поскольку существующие ЙСКВ водорастворимы и легко выводятся из организма, воздействие на плод высоких нагрузок йода является временным. Одна серия случаев внутриутробного введения ЙСКВ во время беременности не продемонстрировала значительного неонатального гипотиреоза, а несколько небольших исследований показали, что введение ЙСКВ во время беременности не приводит к значительной дисфункции щитовидной железы плода. Однако высокоосмолярные жирорастворимые ЙСКВ из-за задержки их выведения повышают риск гипотиреоза плода, и эти препараты следует использовать с осторожностью во время беременности.

Обзор литературы, касающийся внутриутробного воздействия ЙСКВ и при грудном вскармливании показал, что у животных не было связанных с этим тератогенных или мутагенных эффектов. Хотя концентрация йода в грудном молоке в 20-50 раз выше, чем в плазме, из-за экспрессии НИП в лактирующих молочных железах объём ЙСКВ, выделяемого с грудным молоком, невелик- всего 0,02-0,5% водорастворимого ЙСКВ, вводимого матерям, выделяется с грудным молоком. Рекомендуемое адекватное потребление йода составляет 110 мкг/день для младенцев в возрасте 0–6 месяцев и 130 мкг/день для младенцев в возрасте 7–12 месяцев. Переносимый верхний предел не определен для новорожденных/младенцев из-за отсутствия достаточных данных; текущий порог для детей в возрасте от 1 до 3 лет составляет 200 мкг/сутки. Несмотря на то, что объём йода, выделяемого с грудным молоком после воздействия ЙСКВ, выше, чем адекватное потребление, продолжительность воздействия йода на младенцев непродолжительна.

Хотя воздействие ЙСКВ во время беременности, по-видимому, не связано с последующим гипотиреозом плода или новорожденного, избыточное воздействие йода как во время беременности, так и в первые несколько недель жизни может вызвать гипотиреоз у новорожденных. Недавно сообщалось о случаях неонатального гипотиреоза, вызванного йодом, после воздействия на мать богатого йодом супа из морских водорослей или приема Йодорала (высокоактивной безрецептурной йодной добавки) и воздействия ЙСКВ на 1–2 недели жизни при лечении врожденных пороков сердца. Недоношенность, по-видимому, увеличивает риск контраст-индуцированного гипотиреоза у новорожденных; систематический обзор Ahmet и соавторов показал, что у 8,3% доношенных и 18,3% изученных недоношенных детей развился гипотиреоз после воздействия ЙСКВ. Поскольку даже преходящий гипотиреоз плода и новорожденного может быть пагубным для развития нервной системы, следует внимательно следить за уровнем ТТГ в сыворотке в течение первых нескольких недель жизни после воздействия контрастного вещества на мать или новорожденного, а также следует контролировать функцию щитовидной железы у грудных детей, матери которых получают ЙСКВ.

Контраст-индуцированная дисфункция щитовидной железы у пациентов с нарушением функции почек

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что пациенты с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности без диализа имеют повышенный риск заболеваний щитовидной железы, таких как гипотиреоз и зоб. Хотя механизм этого явления неясен, избыток йода может быть фактором риска дисфункции щитовидной железы при ХБП и ХПН. Йод выводится через почки, и в нескольких сериях случаев сообщалось о йод-индуцированном гипотиреозе у взрослых и детей, находящихся на диализе, с высоким потреблением ими йода с пищей или воздействием веществ на основе повидон-йода.

У пациентов с нормальной функцией почек ЙСКВ быстро выводится (период полувыведения∼2 ч) за счет клубочковой фильтрации. Однако при умеренной и тяжелой почечной дисфункции выведение контраста задерживается (∼30 ч), что может привести к большему кумулятивному воздействию йодида. Принимая во внимание частую потребность в интервенционных процедурах с использованием ЙСКВ (например, фистулограммы, катетеризация сердца) и предполагаемую неуязвимость к контраст-индуцированной нефропатии, пациенты с ХБП могут подвергаться непропорционально большему воздействию ЙСКВ по сравнению с общей популяцией и популяциями пациентов с ХБП без диализа. Moisey и соавторы описали пациента на гемодиализе, у которого развился постангиографический тиреотоксикоз. Однако еще предстоит определить, существует ли более сильная связь между воздействием контрастного вещества и дисфункцией щитовидной железы у пациентов с нарушением функции почек. В исследовании Rhee и соавторов не наблюдалось дифференциальной связи между контрастными веществами и гипертиреозом в зависимости от уровня почечной функции. Однако низкая распространенность почечной недостаточности в этой когорте может ограничивать возможность обнаружения модификации эффекта по оценке скорости клубочковой фильтрации.

Оценка и лечение контрастной йод-индуцированной дисфункции щитовидной железы

В рекомендациях Комитета по безопасности контрастных сред Европейского общества урогенитальной радиологии сказано, чтобы пациенты с высоким риском дисфункции щитовидной железы наблюдались после воздействия ЙСКВ. В настоящее время в США нет руководств по скринингу или наблюдению за пациентами из группы риска, получающих ЙСКВ.

Диагностика и лечение йод-индуцированного гипертиреоза

Развитие гипертиреоза может произойти в течение нескольких недель после воздействия ЙСКВ. Симптомы гипертиреоза включают учащенное сердцебиение, потерю веса, тремор, бессонницу, беспокойство, диарею, выпадение волос и непереносимость тепла. Концентрация ТТГ в сыворотке будет снижена, а концентрации Т4, свободного Т4 и/или общего Т3 могут быть повышены. Сывороточный ТТГ - наиболее полезный начальный тест для скрининга. Визуализация щитовидной железы с помощью радиофармпрепарата может помочь определить этиологию гипертиреоза. Низкое поглощение радиоактивного йода наблюдается при йод-индуцированном гипертиреозе, поскольку поглощение радиоактивного йода обратно пропорционально концентрации йода в плазме. Оценка концентрации йода в моче может быть полезной для поиска избытка йода как причины гипертиреоза и для мониторинга продолжающегося воздействия йода с течением времени. Европейское исследование показало положительную корреляцию между низким уровнем поглощения при сцинтиграфии щитовидной железы и низким риском развития гипертиреоза после коронарной ангиографии; однако это может быть нерентабельным в качестве скринингового теста и может быть неприменимо в регионах с достаточным потреблением йода, таких как США.

После диагностики контраст-индуцированного гипертиреоза следует избегать дальнейшего избыточного воздействия йода. Пациенты должны находиться под наблюдением после последующего воздействия ЙСКВ. Хотя йод-индуцированный гипертиреоз, как правило, преходящий и исчезает после отмены йода, симптомных пациентов можно лечить β-адреноблокаторами и/или метимазолом. У отдельных пациентов с высоким риском развития йод-индуцированного гипертиреоза, или у пациентов с фоновым сердечным заболеванием, таким как фибрилляция предсердий, врачи могут рассмотреть профилактическую антитиреоидную лекарственную терапию метимазолом или перхлоратом, конкурентным ингибитором НИП, который блокирует избыточный транспорт йода в щитовидную железу перед введением ЙСКП. Хотя 200 мг перхлората натрия недоступны для медицинского применения в США, их можно приготовить в капсулах и назначать два или три раза в день. Проспективное рандомизированное исследование, проведенное Nolte и соавторами показало, что профилактика тиамазолом 20 мг/сут или перхлоратом натрия 900 мг/сут, начиная со дня коронарной ангиографии и продолжаясь в течение 14 дней, препятствует подавлению ТТГ.

Диагностика и лечение йод-индуцированного гипотиреоза

Нет показаний для рутинного универсального скрининга гипотиреоза у пациентов после использования ЙСКВ, потому что это было бы нерентабельно. Скорее, мы рекомендуем наблюдение только за пациентами с известным основным заболеванием щитовидной железы и за теми, у кого развиваются признаки и симптомы гипотиреоза. Общие признаки и симптомы гипотиреоза включают усталость, непереносимость холода, запор, увеличение веса, замедление глубоких сухожильных рефлексов, брадикардию и периорбитальный отек. Симптомы следует тщательно оценивать, особенно у пожилых пациентов, которые подвержены повышенному риску тяжелого гипотиреоза (например, микседемной комы), когда есть дополнительно инсульт, инфекция или прием седативных средств.

При подозрении на гипотиреоз следует измерить уровень ТТГ в сыворотке. Титры антител к ТПО могут быть проверены для оценки основного аутоиммунитета щитовидной железы. Если уровень ТТГ в сыворотке ≥ 10 мМЕ/л, лечение левотироксином оправдано. Когда уровень ТТГ в сыворотке составляет 5–10 мМ /л, лечение может быть рассмотрено, если пациент симптомен. У нелеченных пациентов следует внимательно следить за функцией щитовидной железы. После начала приема левотироксина уровень ТТГ в сыворотке следует измерять каждые 6–12 недель с титрованием дозы до тех пор, пока не будет установлена стабильная доза левотироксина. Поскольку йод-индуцированный гипотиреоз часто носит временный характер, прием левотироксина может быть снижен через несколько месяцев лечения. Однако даже после разрешения йод-индуцированного гипотиреоза, мы рекомендуем продолжать наблюдение, учитывая риск развития перманентного гипотиреоза.

Резюме

Частота возникновения контраст-индуцированной дисфункции щитовидной железы, в Соединенных Штатах неизвестна, но риск увеличивается с увеличением использования компьютерной томографии. Хотя большинство случаев контраст-индуцированной дисфункции щитовидной железы являются временными, существует риск серьёзных осложнений, таких как фибрилляция предсердий с гипертиреозом и микседемная кома с гипотиреозом, особенно у пожилых пациентов. Плод и новорожденный подвержены развитию йод-индуцированного гипотиреоза после введения ЙСКВ матери или новорожденному. Пациенты с нарушением функции почек, основным заболеванием щитовидной железы или с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе также подвержены более высокому риску контраст-индуцированной дисфункции щитовидной железы. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции щитовидной железы после приема ЙСКВ и лечиться по мере необходимости. Пациенты, у которых развивается контраст-индуцированный гипотиреоз, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипотиреоза даже после первоначального их разрешения, поскольку они по-прежнему подвержены риску развития перманентного гипотиреоза.

Тезисный перевод статья J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 376–383.
Published online 2014 Nov 6. doi: 10.1210/jc.2014-3292