Роль серотонина в патогенезе острой и хронической лёгочной гипертензии

От переводчика: перевод был выполнен для того, чтобы показать роль серотонина в развитии лёгочной гипертензии несмотря на то, что некоторые утверждения, приведённые в статье, не связанные с ключевыми аспектами метаболизма серотонина, на текущий момент времени могут быть дискутабельными в силу давности написания статьи.

Причины лёгочной гипертензии можно разделить на 4 части:

Пассивный рост давления в лёгочных артериях в результате повышения давления в левом предсердии и левожелудочковой дисфункции

Вено-окклюзионные состояния

Состояния, при которых увеличение кровотока по лёгочным артериям больше компенсаторных возможностей лёгочной циркуляции

Состояния, сопровождающиеся вазоспазмом или окклюзией сосудов, в результате чего площадь сосудистого русла уменьшается.

Во многих случаях имеет место сочетание факторов. Несмотря на то, какой фактор был пусковым, выраженная продолжительная лёгочная гипертензия приводит к большим необратимым изменениям, которые выливаются в сосудистое ремоделирование и тромбоз.

Главное значение выраженной лёгочной гипертензии является дисфункция правого желудочка и в конечном итоге смерть от правожелудочковой недостаточности.

Происхождение серотонина и причины повышения его уровня.

Серотонин, также известный как 5-гидрокситриптамин, секретируется нейроэндокринными клетками кишечника, а опухоли из этих клеток, именуемые карциноидами, являются причиной избытка серотонина в организме. Серотонин из ЖКТ обычно метаболизируется в печени до того момента, как он достигнет лёгких, где он также эффективно нейтрализуется. Оба эти органа локализуют эффекты серотонина в исходной циркуляции, за исключением случаев, когда существуют аномальные каналы связи как при портальной гипертензии, или когда метаболическая активность снижена. Снижение выведения вазоактивных субстанций печенью может помочь объяснить связь между лёгочной гипертензией, портальной гипертензией и заболеваниями печени. Неблагоприятные сосудистые эффекты серотонинергических аминов, таких как эрготамин, возрастают при заболеваниях печени. Способность эндотелия лёгочных сосудов метаболизировать может снижаться при разных заболеваниях, вероятно, из-за нарушения работы ферментов аминооксидаз. Уровень циркулирующих аминов возрастает, что может служить ранним признаком эндотелиальной дисфункции при лёгочной гипертензии ещё до того, как станут очевидными морфологические изменения.

Лёгочные нейроэндокринные клетки секретируют вазоактивные субстанции в ответ на гипоксию и гиперкапнию в окружающем воздухе. По неизвестным причинам эти клетки обычно пролиферируют у пациентов с лёгочной гипертензией, производя различные пептиды в дополнение к повышенной секреции серотонина. У пациентов после трансплантации лёгких по причине конечной стадии первичной лёгочной гипертензии степень гиперплазии этих клеток коррелирует со степенью пролиферации миофибробластов в лёгочных артериях. При бронхолёгочной дисплазии (состоянии, тесно связанном с лёгочной гипертензией), число серотониновых иммунореактивных клеток вырастает примерно в 34 раза. Было предложено, что лёгочные нейроэндокринные клетки, а не тромбоциты, являются источником высокого уровня серотонина, вызывая острую послеоперационную лёгочную гипертензию у детей с врождёнными пороками сердца. Тучные клетки также способствуют повышению уровня циркулирующего серотонина при лёгочной гипертензии крыс, опосредованной воздействием асбеста.

Повышенное разрушение тромбоцитов может повысить уровень серотонина и других веществ, способствующих развитию лёгочной гипертензии. Иммуноопосредованная острая тромбоцитопения является одним из таких состояний. Агрегация тромбоцитов также способствует высвобождению серотонина, и когда этот процесс происходит в лёгочных артериях, это приводит к вазоспазму. Связывание тромбоцитов с эндотелием в значительной степени регулируется фактором фон Виллебранда и 8-м фактором. Повышенная агрегация тромбоцитов и снижение времени их жизни регулярно наблюдается в большинстве форм первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Аномалии эндотелиального фактора 8 наблюдались при лёгочной гипертензии как у людей, так и у овец, адгезия тромбоцитов с эндотелием при лёгочной гипертензии, вероятно, будет патологически усилена увеличением эндотелиального фактора фон Виллебранда в результате травматизации эндотелия. Эти процессы могут привести к лёгочному атеросклерозу, что является обычным при лёгочной гипертензии.

Циркулирующий серотонин поглощается эндотелием и тромбоцитами, где он сохраняется в гранулах. Когда ни эндотелий, ни тромбоциты не могут поглощать серотонин из-за повреждения или какого-либо другого фактора (например, врождённого), уровень циркулирующего серотонина повышается, что способствует формированию лёгочной гипертензии. Повышение уровня серотонина у таких пациентов сохраняется после нормализации давления в лёгочной артерии после трансплантации лёгких, что указывает на то, что аномалия тромбоцитов не вызвана лёгочной гипертензией.

Эффекты серотонина.

Ряд биогенных и синтетических аминов способны вызывать дисфункцию эндотелия и стимуляцию тромбоцитов. Серотонин в некоторой степени уникален тем, то эти процессы происходят на уровнях, которые ненамного превышают «уровни покоя», что наблюдаются в крови млекопитающих. На сегодняшний день серотонин является самым сильным лёгочным сосудосуживающим веществом у человека, но в системной сосудистой сети он вызывает выраженную вазодилатацию. Эти различные эффекты на круги кровообращения аналогичны эффектам гипоксемии, а эффекты серотонина усиливаются в условиях гипоксемии и при введении катехоламинов. При состояниях, когда происходит стимуляция симпатической нервной системы, таких как сердечно-лёгочное шунтирование, подпороговые дозы серотонина оказывают выраженное сосудосуживающее воздействие. Было обнаружено, что сосудосуживающий эффект серотонина синергичен с другими сопутствующими переменными, которых очень много, чтоб их перечислять. Серотонин также является бронхоконстриктором. Серотонин ведёт к гиперплазии и гипертрофии гладких мышц. Наиболее легко идентифицируемым клиническим проявлением этого эффекта является заболевание клапанов сердца. Это обусловлено разными клеточными процессами, включая активацию цикличных нуклеотидов и протеинкиназы С. На системном и местном уровнях существует сложное взаимодействие между воспалением, тромбозом, фибринолизом, вазоспазмом и ремоделированием сосудов. Многие из важных митогенов, участвующих в ремоделировании, обладают сосудосуживающим и протромботическим воздействием, а вазодилататоры, такие как оксид азота, ингибируют агрегацию тромбоцитов, тромбоз и ремоделирование. Ремоделирование имеет много общих черт с артериосклерозом, за исключением того, что артериосклероз вовлекает более крупные сосуды с высоким содержанием эластина. Пролиферация эндотелия также может быть более обильной при некоторых вариантах лёгочной гипертензии, чем при артериосклерозе. Гипоксия и растяжение лёгочных сосудов считаются важными стимулами для этих процессов, которые включают изменения фенотипа эндотелия, миофибробластов и многих типах клеток воспаления. Конечным результатов этого всего будут структурные и функциональные изменения, что приведёт к повышению сопротивления лёгочных сосудов.

Рецепторы серотонина.

Идентифицировано по крайней мере 5 классов рецепторов серотонина (на момент перевода известно по меньшей мере о 7 рецепторах- прим. переводчика), каждый из которых имеет множество подклассов. С1 и С2 являются основными рецепторами, относящиеся к лёгочным артериям. Сосудистый ответ на серотонин определяется большим числом сопутствующих факторов, а также варьирует в зависимости от расширения и сужения сосудов в разных сегментах одной и той же артерии, что затрудняет генерализацию. Однако в большинстве экспериментальных исследований стимуляция С1 вызывает вазодилятацию, а стимуляция С2 ведёт к вазоспазму. Функциональный дисбаланс этой системы может привести как к гипертензии, так и к преэклампсии. При артериосклерозе число С2 возрастает, вызывая повышенную чувствительность к серотонину. Артериосклероз также, по-видимому, предрасполагает к вазоспазму из-за недостаточности эндотелиальной вазодилатации.

Серотонинергические агенты.

Лёгочная гипертензия может быть вызвана у большинства видов млекопитающих многочисленными серотонинергическими препаратами, многие из которых являются симпатомиметическими анорексиентами. К ним относятся аминорекс и дексфенлурамин. У кроликов аминорекс и другие анорексиенты вызывают высвобождение серотонина из тромбоцитов. У собак внутривенное введение дексфенфлурамина усиливает гипоксическую лёгочную вазоконстрикцию, а при длительном пероральном применении повышает лёгочное сосудистое сопротивление. Фентермин и фенметразин вызывают сужение лёгочных сосудов, продлевая сосудосуживающее действие серотонина. Было обнаружено, что три других анорексирующих агента вызывают сужение лёгочных сосудов, ингибируя проникновение калия в гладкие мышцы лёгочных сосудов- действие, имитирующее эффект гипоксии. Другие препараты с прямым или непрямым серотонинергическим эффектом были связаны с лёгочной гипертензией, как кокаин, дофамин, доксапрам, флюоцетин, литий, метамфетамин, метисегрид, пентазоцин, фенметразин, протамин, серталин, триптофан. Большинство из этих эффектов нечасты и вариабельны, некоторые из веществ обладают альтернативными механизмами токсичности, но общая черта серотонинергии способна делать их синергическими. В случае с пентазоцином, например, есть многочисленные сообщения о внутривенном использовании таблеток, содержащих тальк, что вызывает гранулематозный артериит, приводящий к хронической лёгочной гипертензии. Острая лёгочная гипертензия является хорошо известным следствием правильного использования пентазоцина.

Лёгочный вазодилататор урапидил в первую очередь является блокатором альфа-1 адренорецепторов, но также может стимулировать С1 рецепторы.

Специфические лёгочные гипертензивные заболевания, в развитии которых играет роль серотонин.

Карциноидный синдром.

Обнаружено, что около 25% пациентов с этим синдромом имеют лёгочную гипертензию, но она часто относительно лёгкая. Вероятно, это связано с нарушением метаболизма серотонина в печени. В дополнение к имеющейся дисфункции клапана сердца, лёгочная гипертензия способна вызывать трикуспидальную регургитацию. Более тяжёлая клапанная дисфункция отмечается у пациентов с более высоким уровнем серотонина. Подобные поражения клапанов описаны при использовании эрготамина и метисергида- агонистов серотонина. Карциноиды секретируют пептиды, вызывающие пролиферативные реакции в сосудах. Кетансерин облегчает течение карциноидного синдрома, но его воздействие на лёгочную гипертензию на момент написания этой статьи не изучались.

Лёгочная гипертензия, вызванная монокроталином.

Растение Crotalaria spectabilis (источник монокроталина) часто используется для индукции лёгочной гипертензии в эксперименте, такое же воздействие оно оказывает на человека. Повреждение эндотелия- первое наблюдаемое изменение, за которым следует гипертрофия гладких мышц артерий и гипертрофия правого желудочка. Уровень серотонина в плазме повышается, что совпадает с накоплением тромбоцитов в лёгких, сосудосуживающий ответ на серотонин возрастает, и давление в лёгочной артерии, а также выраженность гистологических изменений снижаются блокадой серотонина и ингибированием его синтеза хлорфенилаланином. Гипертензивный эффект серотонина в эксперименте был снижен с помощью антритромбоцитарной сыворотки до уровня умеренной тромбоцитопении, и препаратом, модифицирующем тромбоциты- сульфинпиразоном. Преднизолон также оказался полезным. Ингибитор тромбоксана дазмегрел оказался неэффективным, что предполагает менее важную роль тромбоксана А2 при этом состоянии.

Лёгочная эмболия.

Лёгочная гипертензия, связанная с острой ТЭЛА, иногда непропорциональна степени физической окклюзии сосудов, и отчасти это вызвано сосудосуживающими эффектами серотонина, выделившегося из тромбоцитов. Бронхоспазм при ТЭЛА может иметь ту же самую причину. Наблюдается адгезия тромбоцитов к эмболу, это приводит к истощению циркулирующих уровней тромбоцитов. В эксперименте эмболизация свежим тромботическим материалом с высоким содержанием серотонина, полученного из тромбоцитов, вызывает более выраженный сосудосуживающий эффект, чем эмболизация барием, стеклянными шариками или другими веществами, не содержащими тромбоцитов или не вызывающие тромбин-опосредованную дегрануляцию тромбоцитов. Степень вазоконстрикции также пропорциональна степени повреждения эндотелия, вызванного эмболом. Если в эксперименте диагностируется тромбоцитопения до момента эмболии, то лёгочная гипертензия значительно менее выражена, ингибиция реакции высвобождения тромбоцитов с помощью сульфинпиразона или гепарина имеет аналогичный эффект. Наблюдалось снижение примерно на 5 мм. рт. ст. среднего давления в лёгочных артериях в результате ТЭЛА после введения кетансерина.

Радиационный пневмонит и противоопухолевые лекарства.

Лучевая терапия вызывает высвобождение серотонина, что подтверждается прямым измерением его уровня, а также косвенно, эффектами антагонистов С3 рецептора при лечении побочных эффектов лучевой терапии. Эндотелий- быстро делящаяся ткань, которая предотвращает ранние эффекты от облучения, в т. ч. и лёгочную гипертензию. Уровень серотонина значительно повышается после лечения винбластином и другими противоопухолевыми препаратами.

ОРДС и шок.

Лёгочная гипертензия наблюдается почти во всех случаях ОРДС, а ремоделирование сосудов встречается у пациентов, которые с ОРДС проживают более 10 дней. Прогрессирующая тромбоцитопения возникает в 50% случаев и часто параллельна течению прогрессирования гипоксии. Активация тромбоцитов и внутрилёгочная агрегация тромбоцитов также являются обычными при этом состоянии. Группой исследователей наблюдалась корреляция между повышенным уровнем серотонина и лёгочной гипертензией у пациентов с ОРДС, опосредованным сепсисом. В эксперименте серотонин способствует развитию лёгочной гипертензии при геморрагическом шоке, она обратима антогонистами серотонина. Назначение кетансерина пациентам с ОДН при геморрагическом шоке также приводило к значительным улучшениям гемодинамики.

Системные заболевания соединительной ткани.

Лёгочная гипертензия является осложнением большинства системных коллагенозов, в основном- системной красной волчанки (СКВ)- давление в лёгочных артериях повышалось более чем у 30% исследуемых. Пациенты с синдромом Рейно и СКВ, по-видимому, особенно восприимчивы в лёгочной гипертензии. Уровни внутритромбоцитарного и циркулирующего серотонина были значительно выше у пациентов с кальцинозом, феноменом Рейно и нарушением моторики пищевода (CREST синдром), чем в контрольной группе. В одном исследовании пероральный кетансерин снизил частоту эпизодов симптомов при болезни Рейно с 34% до 18%. В другом исследовании было зафиксировано, что внутривенное введение кетансерина снижает давление в лёгочной артерии на 13-44%, но редко вызывает парадоксальное повышение, а чаще всего- не изменяет.

Портальная гипертензия.

В одном исследовании у 2% пациентов с портальной гипертензией была также и лёгочная гипертензия, портальная гипертензия предшествовала обычно лёгочной. Авторы пришли к выводу, что небольшой объём вазоактивной субстанции может достигать лёгких из-за портосистемного шунтирования крови. Тромбоцитопения была выявлена в большинстве случаев сочетания портальной гипертензии и плексогенной лёгочной артериопатии.

Гипоксические состояния.

Из-за распространённости хронических заболеваний лёгких гипоксия, вероятно, является самой распространённой из всех причин лёгочной гипертензии, за исключением заболеваний, вызванных паразитами. Механизмы гипоксической вазоконстрикции были рассмотрены в других источниках, но многое пока остаётся неизвестным. Гипоксия способна модифицировать эффекты многих вазоактивных веществ. У здоровых гипоксия сама по себе не увеличивает уровни циркулирующего серотонина, но они повышаются у пациентов с несколькими типами хронических заболеваний лёгких и ассоциируются с лёгочной гипертензией. Пациенты с ХОБЛ и лёгочной гипертензией демонстрируют бóльшую активацию тромбоцитов в лёгочных сосудах, нежели пациенты с ХОБЛ и нормальным давлением в лёгочных артериях, также у них выявлено снижение времени жизни тромбоцитов. В экспериментах тромбоциты высвобождают биологически активные вещества в условиях гипоксической вазоконстрикции, что в сочетании с лёгочной гипертензией у пациентов с ХОБЛ может быть замедлено дипиридамолом. Это вещество также снижает давление в лёгочных артериях и толщину их стенок в эксперименте при хронической гипоксии.

Наследственные и приобретённые нарушения функции тромбоцитов.

Болезни пула накопления тромбоцитов.

Из-за дефицита гранул в тромбоцитах последние не способны поглощать серотонин из крови, что часто ведёт к увеличению циркулирующих уровней амина. Один из таких вариантов был описан- у пациента развилась тяжёлая лёгочная гипертензия спустя длительное время после того, как у него был выявлен дефект пула накопления. В его случае кетансерин облегчил лёгочную гипертензию. Экспериментально болезнь пула накопления тромбоцитов также может быть достигнута: у одного вида крыс способность пролиферации гладких мышц сосудов в ответ на эпидермальный фактор роста более выражена, чем у нормотензивных крыс, у них наблюдается повышенная чувствительность сосудосуживающих средств к серотонину, сниженное удаление биогенных аминов лёгкими. Приобретённая форма болезни пула накопления тромбоцитов, связанная с нарушением усвоения серотонина, часто встречается у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. Портальная гипертензия является известным осложнением этих заболеваний, и в одном исследовании также была выявлена частота лёгочной гипертензии 13%. Помимо этого, было обнаружено избирательное увеличение высвобождения серотонина из тромбоцитов, индуцированное иммунными комплексами.

Нарушения мембраны тромбоцитов.

Помимо миелопролиферативных состояний, другие заболевания протекают с нарушением функции мембран тромбоцитов, тромбоцитопенией, повышением уровня циркулирующего серотонина, портальной и лёгочной гипертензией. К таковым относят пароксизмальную ночную гемоглобинурию и антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидные антитела встречаются примерно у 10% пациентов с хронической лёгочной гипертензией. Другие лёгочные проявления включают в себя лёгочную эмболию, ОРДС, альвеолярное кровотечение, лёгочные капилляриты, первичный тромбоз лёгочных сосудов. Эти антитела также часто наблюдаются при коллагенозах, могут взаимодействовать с фосфолипидами и белками стенок кровеносных сосудов и тромбоцитов, связанными с фосфолипидами, вызывая повреждение стенок сосудов и агрегацию тромбоцитов, что приводит к тромбоцитопении.

Тромбоцитопения при персистирующей лёгочной гипертензии у новорожденных.

Тромбоциты также участвуют с патофизиологии персистирующей лёгочной гипертензии у новорожденных. В одном исследовании из 90 новорожденных с перинатальной асфиксией у 12 была тромбоцитопения и лёгочная гипертензия. В другом исследовании было установлено, что у младенцев, у которых развилась стойкая лёгочная гипертензия в результате аспирации мекония, можно было идентифицировать старт тромбоцитопении до развития гипертензии.

Антагонисты серотонина.

Кетансерин- антагонист рецепторов S2- наиболее изученное вещество этого типа для восстановления давления в лёгочной артерии или сосудистого сопротивления. Подавление агрегации тромбоцитов- ещё один его эффект. Как и большинство вазодилататоров, этот препарат имеет различную эффективность, отражающий комплекс патофизиологии заболевания. В сравнении с нитропруссидом, кетансерин обычно улучшал газообмен. Дроперидол предотвращает индуцированный серотонином бронхоспазм и лёгочную гипертензию у собак.

Общие выводы.

Патофизиологию лёгочной гипертензии нельзя целиком понять в рамках традиционной модели единственной причины и следствия. Концепция баланса факторов, вероятно, наиболее уместна.

Физиологические эффекты серотонина.

Вазоконстрикция (5-НТ1 и 5-НТ2)

Вазодилатация (5-НТ1)

Потенцирование эффектов вазоактивных медиаторов (5-НТ2)

Повышает хронотропный эффект

Повышает инотропный эффект

Усиливает перистальтику ЖКТ

Регулирует сон

Повышает вязкость крови/снижает деформируемость эритроцитов

Повышает ударный объём крови

Повышает лёгочное артериальное давление

Повышает сердечный выброс

Эффекты при стимуляции серотонинергических рецепторов:

5-НТ1

Вазодилатация

Ингибитор высвобождения норэпинефрина

Эндотелий-зависимая ингибиция гладкомышечной активности

Вазоконстрикция в ряде артерий

5-НТ2

Вазоконстрикция

Повышение агрегации тромбоцитов

Увеличение эффекта других вазоконстрикторов: простагландина F2, норэпинефрина, ангиотензина 2