Изменения реологических свойств крови у пациентов с тиреотоксикозом

В последние годы в литературе активно обсуждаются вопросы нарушения в системе гемостаза у больных с патологией щитовидной железы. Отмечается повышенная смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний на фоне тиреотоксикоза. Механизмы, лежащие в основе высокой сосудистой смертности при заболеваниях щитовидной железы, остаются невыясненными окончательно. Возможно, именно гемокоагуляционные нарушения являются причиной данного феномена. О связи свертываемости крови и заболеваний щитовидной железы было известно еще в начале прошлого века. В 1913 г. Kaliebe описал случай церебрального венозного тромбоза у пациента с гипертиреозом, впервые связав эти заболевания. Среди умерших по причине тиреотоксикоза тромбоэмболия отмечается в 18% случаев. Острый ишемический инфаркт мозга – хорошо известное проявление тиреотоксической фибрилляции предсердий, которая является наиболее частым кардиальным осложнением тиреотоксикоза и наблюдается у 10–15% больных в сравнении с 4% в общей популяции. Эти данные имеют большое клиническое значение, поскольку распространенность тромбоэмболий у пациентов с мерцанием предсердий, развившимся вследствие тиреотоксикоза, может достигать 15%. Однако мерцательная аритмия и впоследствии кардиоэмболический инфаркт мозга – не единственные патологические механизмы острой ишемии мозга при заболеваниях щитовидной железы. В некоторых работах отмечена более высокая частота тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией на фоне тиреотоксикоза в сравнении с нетиреотоксическими аритмиями. Описаны случаи тромбоза церебральных вен и синусов при манифестном тиреотоксикозе. Ассоциация этих двух заболеваний действительно значима, так как тромбоз синусов и вен головного мозга – очень редкое состояние с частотой встречаемости 4 случая на 1 млн в год.Нарушения параметров гемостаза наблюдаются на всех его этапах у больных с патологией щитовидной железы.

За поддержание гемостатического баланса ответственны многие факторы, в том числе гормоны, прямо влияющие на первичный и вторичный гемостаз. Влияние тиреоидных гормонов на систему коагуляции – фибринолиза в значительной степени обусловлено взаимодействием гормонов и их рецепторов. Известно об участии трийодтиронина (T3) в метаболизме, пролиферации и дифференцировке клеток. Эти эффекты опосредованы ядерными рецепторами тиреоидных гормонов. При исследовании действия T3 на регуляцию генов в культуре клеток гепатомы (HepG2) выявлено его стимулирующее влияние на выработку таких плазменных протеинов, как протромбин, ангиотензиноген, фибриноген, при этом в отношении плазминогена наблюдался обратный эффект. Низкий уровень T3 часто ассоциирован с патологией сердечно-сосудистой системы. Данный гормон влияет на резистентность сосудов, улучшая эндотелиальную функцию. В исследовании S. Baumgartner-Рarzer et al. показано, что T3 увеличивает продукцию фактора Виллебранда (vWF), фибронектина, эндотелина-1 в культуре эндотелиальных клеток. Введение T4экспериментальным животным сопровождалось дозозависимым ростом стимулированной АДФ агрегационной активности тромбоцитов. Дополнительная информация о влиянии тиреоидных гормонов на коагуляцию получена благодаря исследованиям, проведенным на здоровых людях. Так, при назначении добровольцам тиреоидных гормонов в течение 14 дней отмечалось явное возрастание плазменного уровня фактора VIII, что наблюдалось и при тиреотоксикозе. В ряде случаев тромбоза церебральных вен и синусов у больных тиреотоксикозом также отмечено повышение уровня фактора VIII. При назначении терапии L-тироксином у больных с гипотиреозом отмечается укорочение времени кровотечения, снижение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), возрастание сниженной активности факторов VIII и vWF.

В работе M. Homoncik et al. выявлено повышение базального уровня vWF и ассоциированное с ним ускорение формирования тромбоцитарного тромба у больных гипертиреозом. Через 8 недель тиреостатической терапии тиамазолом до нормальных значений снизился уровень vWF и замедлилась скорость формирования тромба. Е. Coban et al. обнаружили повышение активности vWF при субклиническом тиреотоксикозе. Согласно литературным данным, vWF можно расценивать как плазменный маркер эндотелиальной дисфункции. Выявлено, что vWF ассоциирован с риском инфаркта мозга и сосудистых событий у больных с фибрилляцией предсердий.

Достаточно много работ посвящено изучению уровня фибриногена при тиреоидной патологии. Повышенный уровень фибриногена снижался до нормальных значений после лечения тиамазолом в исследовании J. Burggraaf et al. F. Marongiu et al. обнаружили у больных диффузным токсическим зобом повышение уровня фибриногена и фибринопептидов А и Bβ 15–42, представляющих собой продукты его метаболизма. При восстановлении эутиреоза значения фибриногена не отличались от группы контроля. Известно, что T3 участвует на уровне транскрипции в регуляции синтеза фибриногена, однако на него влияют и другие факторы: в регуляцию гена фибриногена вовлечены ядерные рецепторы РРАR, IL-6 стимулирует экспрессию β-субъединицы фибриногена в культуре гепатоцитов человека. В популяционном исследовании M. Dörr et al., в которое было включено 4310 человек, проживающих в регионе йодного дефицита, при проведении регрессионного анализа выявлено, что низкий уровень ТТГ является независимым фактором риска повышения уровня фибриногена.

Образованию фибрина предшествует активация фактора Х и протромбина. Фактор X является ключевым в процессе свертывания крови. В исследовании C. Erem у больных с гипертиреозом выявлено снижение активности фактора X и tPA, повышение активности фактора IX, уровня фибриногена, vWF, антитромбина III и PAI-1. Позднее этим же автором описано значимое повышение активности фактора Х при субклиническом тиреотоксикозе, отражающее состояние потенциальной гиперкоагуляции. Состояние тиреотоксикоза, как правило, характеризуется снижением активности фибринолиза, что проявляется снижением уровня плазминогена, t-PA, возрастанием значений PAI-1. В работе R. Chadarevian et al. свободный T4 отрицательно коррелирует с D-димерами, представляющими собой продукты деградации фибрина, уровень которых отражает активность плазмина, общую активность формирования и лизиса тромба. Установлена ассоциация D-димеров с риском сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта мозга, выявлено повышение их уровня при субклиническом тиреотоксикозе.

Интересно исследование М. Horn et al. о влиянии на гемостаз супрессорной терапии тиреоидными гормонами у больных раком щитовидной железы. У 14 пациентов осуществлялись заборы крови на параметры гемостаза во время проведения супрессорной терапии и в состоянии гипотиреоза при отмене L-тироксина для выполнения сканирования с радиоактивным йодом. Гемостазиологические параметры сравнивались в состоянии гипер- и гипотиреоза, а также с контрольной группой. При гипертиреозе в сравнении с гипотиреоидным состоянием выявлено повышение уровня фрагментов протромбина 1+2, фибриногена, фактора VIII, t-PA , PAI-1, при этом значения PAI-1 существенно превышали повышенный уровень t-PA. Значения же протеина С и плазмин-антиплазминового комплекса были ниже, чем в фазе гипотиреоза. Уровни фибриногена, протромбина 1+2, t-PA , PAI-1, PAI-1/t-PA при гипертиреозе превышали и контрольные значения. Таким образом, на биохимическом уровне тиреоидные гормоны вызывают протромботический и антифибринолитический эффекты.Y. Li et al. исследовали высвобождение t-PA сосудистыми эндотелиальными клетками у 33 больных с болезнью Грейвса–Базедова после венозной окклюзии в течение 10 минут. Повторно обследовали больных через 30 дней после лечения радиоактивным иодом. У лиц, не получавших тиреостатики, и тех, кто оставался гипертиреоидным после лечения, базальный уровень t-PA и его высвобождение были значительно ниже, чем в контрольной группе и у пациентов, достигших эутиреоза; в то же время отмечалось повышение PAI-1 и vWF. Существуют работы, указывающие на состояние гипокоагуляции при гипертиреоидных состояниях. Известно, что тиреотоксикоз характеризуется повышенным потреблением витамин К-зависимых факторов свертываемости крови II, VII, X за счет ускорения скорости метаболизма. Возможно, при длительном повышении уровня T3 и T4   развивается гипокоагулемия потребления, т.е. не исключено вторичное происхождение гипокоагулемии. Причиной кровоточивости при гипертиреозе могут стать хрупкость капилляров, тяжелое поражение печени, вызванное тиреотоксикозом, и вторичная сердечная недостаточность.  Суммируя влияние тиреоидной дисфункции на различные гемостатические параметры, можно сделать вывод о состоянии гиперкоагуляции у больных с тиреотоксикозом, в то время как выраженный гипотиреоз характеризуется тенденцией к кровотечению. При субклиническом и легком гипотиреозе некоторые исследователи, напротив, отмечают увеличение риска тромбоза.

Обсуждается несколько механизмов гиперкоагуляции при тиреотоксикозе, при этом именно эндотелиальные клетки играют ключевую роль. Эндотелий представляет собой метаболически активную ткань, синтезирующую и секретирующую различные биологически активные вещества. При гипертиреозе увеличен уровень некоторых выделяемых эндотелием протеинов, включая vWF, фибронектин, PAI-1, TFPI, причем после проведенного лечения наблюдается нормализация их значений. У больных тиреотоксикозом имеет место также повышение уровня растворимых адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E -, L - и P-селектинов, других эндотелиальных молекул, таких как эндотелин-1, тромбомодулин. Согласно общепринятой точке зрения, в физиологических условиях образование и выделение атромбогенных веществ преобладает над тромбогенными, и это является обязательным условием тромборезистентности сосудов. Изменение тиреоидной функции приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушению тонкого баланса в системе коагуляции и фибринолиза.В процессе активации эндотелия большое значение имеют гипердинамический тип кровообращения, адренергическая нервная система, цитокины. Характерный для тиреотоксикоза тип кровообращения с увеличением сердечного выброса приводит к возрастанию напряжения сдвига в кровеносных сосудах. В эндотелии присутствуют «механосенсоры», реагирующие на воздействие гемодинамических факторов. Напряжение сдвига модулирует экспрессию эндотелиальных генов и таким образом влияет на синтез тромборегуляторов.

Активация автономной нервной системы и адренергические стимулы в условиях тиреотоксикоза приводят к повышению сывороточной концентрации vWF, t-PA и фактора VIII. В некоторых исследованиях β-адреноблокаторы предупреждают увеличение vWF и фактора VIII в ответ на стимуляцию адреналином. Однако в других работах при назначении β-адреноблокаторов в отличие от тиреостатиков не отмечено снижения повышенных значений эндотелиальных протеинов. Возможно, цитокины являются медиаторами активации эндотелиальных клеток. В литературе сообщалось о возрастании vWF в ответ на воздействие IL-6, длительная стимуляция IL-1 приводит к увеличению высвобождения vWF из эндотелиальных клеток. Некоторые цитокины (IL-1, TNF -α) подавляют фибринолитическую активность крови, главным образом за счет увеличения синтеза и секреции PAI-1. TNF -α один либо в комбинации с INF -γ участвует в регуляции транскрипции гликопротеина Ibα (GP Ibα), обеспечивающего взаимодействие vWF с эндотелием. У больных тиреотоксикозом уровни TNF -α, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12 повышены. Изменение сывороточного уровня цитокинов может приводить к нарушению высвобождения выделяемых эндотелием веществ, что лежит в основе гиперкоагуляции.

Предполагаемым медиатором, вызывающим повышение vWF при гипертиреозе, считают аргинин-вазопрессин (AVP). Гипертиреоидные больные имеют высокий уровень AVP в сравнении с пациентами контрольной группы. После коррекции тиреоидного статуса значения AVP возвращаются к норме. Инфузия AVP или его аналога десмопрессина приводит к увеличению плазменной концентрации vWF у здоровых лиц. Исходя из этого высказано предположение, что повышение уровня тиреоидных гормонов вызывает возрастание концентрации эндогенного AVP и соответственно гиперкоагуляции.Существует также альтернативная теория, предполагающая снижение активности фибринолиза как причину гиперкоагуляции при тиреотоксикозе. Она основывается на том, что у гипертиреоидных пациентов снижен уровень t-PA и увеличена концентрация его ингибитора PAI-1. Не исключено, что этот механизм лежит в основе гиперкоагуляции при тиреотоксикозе. Однако, несмотря на проведенные исследования и высказанные предположения, причины, лежащие в основе гиперкоагуляции при данной патологии, остаются до конца не выясненными, и иммуноцитокиновые механизмы рассматриваются в патогенезе гемостатических нарушений наряду с прямым действием гормонов щитовидной железы на гемостаз. В пользу последнего предположения говорят разнонаправленность гемокоагуляционных нарушений при гипо- и гипертиреозе, а также нормализация большинства показателей гемостаза при восстановлении эутиреоза. Однако идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артериит, вторичный антифосфолипидный синдром, приобретенная тромбофилия в отдельных случаях ассоциируются с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Вероятно, как непосредственное нарушение гормонального статуса, так и аутоиммунные механизмы модифицируют патофизиологические процессы первичного и вторичного гемостаза, что приводит к кровотечению и тромбозу.

Тем не менее, взаимосвязью между тиреоидными гормонами и системой коагуляции клиницисты часто пренебрегают. Остается открытым вопрос о необходимости коррекции гемостазиологических нарушений при тиреотоксикозе, что особенно актуально при высоком риске тромбоза. Известно, что фибрилляция предсердий непосредственно ассоциирована с состоянием гиперкоагуляции, при ее возникновении на фоне тиреотоксикоза риск тромбоэмболий еще выше. Подобная опасность существует в случае сочетания иммунного тиреотоксикоза с аутоиммунной офтальмопатией при необходимости использования высоких доз глюкокортикостероидов, которые также индуцируют состояние гиперкоагуляции. Описаны клинические случаи тромбоза вен, синусов головного мозга, тромбоэмболий легочной артерии, сосудов почек у больных, находившихся на кортикостероидной терапии. На сегодняшний день решение о назначении антитромботической терапии больным с тиреотоксикозом и мерцательной аритмией основывается на существующих факторах риска инфаркта мозга. Таким образом, различные нарушения коагуляции и фибринолиза наблюдаются у пациентов с гиперфункцией щитовидной железы и могут проявляться как субклиническими лабораторными изменениями, так и клинически значимыми расстройствами коагуляции. Необходимы новые качественные исследования этой проблемы с изучением экономической эффективности корригирующей терапии.